Considerações sobre a prevenção da raiva
Leonardo P. Brandão, MV, MSc, PhD
Gerente de Produtos Animais de Companhia
Merial Saúde Animal
Gerente de Produtos Animais de Companhia
Merial Saúde Animal
INTRODUÇÃO
A raiva é uma é uma zoonose viral de importância mundial, que acomete mamíferos domésticos e selvagens, tendo os morcegos como reservatórios naturais. É causada por um vírus pertencente à família Rhabdoviridae, gênero Lyssavirus. Após a manifestação dos sintomas no hospedeiro infectado a doença tem 100% de letalidade. Estima-se que 55.000 a 70.000 pessoas morram anualmente de raiva em todo mundo, e 10 milhões sejam tratadas após exposição a animais suspeitos da doença.1 Por sua gravidade e importância em saúde pública, o controle da doença é realizado pelo governo de diversos países, havendo a necessidade da participação integrada dos órgãos públicos, organizações não-governamentais, sociedade e médicos veterinários.
Quando se fala em medidas de controle e erradicação da raiva, o conhecimento da história da produção das vacinas antirrábicas é fundamental para que se possa compreender os fundamentos das práticas de erradicação em massa da doença. Vale ainda ressaltar que a história do desenvolvimento da vacina antirrábica se confunde com a própria história da vacinação.
Nesse sentido, o papel do médico veterinário na vacinação de animais contra a raiva é fundamental para o controle desta grave infecção.
HISTÓRICO
Os relatos de raiva são antigos, não somente na história da medicina, mas também em grandes obras literárias. Homero, em sua famosa obra Ilíada, refere-se à raiva quando menciona Sirius, o cão da constelação de Órion, que exercia influencia maligna sobre a saúde e sanidade das pessoas. Os Gregos possuíam um Deus em sua mitologia que exercia efeito contrário a raiva, denominado Ariseus, filho de Apolo.2
Os Gregos denominavam a raiva como Lyssa ou Lytta, que significa loucura. A doença no homem era descrita por hidrofobia, onde o paciente enfermo caracterizava-se por parecer atormentado mentalmente e manifestar sinais de aversão à ingestão hídrica. Decorrente da classificação da nomenclatura grega, surgiu o nome do gênero do vírus causador da raiva.2
A raiva foi descrita em diversas partes do mundo, em formas isoladas ou em surtos. Os casos isolados eram descritos depois de mordidas de cães raivosos, e ocasionalmente, lobos, raposas e ursos. O primeiro grande surto de raiva foi registrado em 1271, na Francônia, onde uma matilha de lobos raivosos invadiu a cidade, atacou pessoas e animais, deixando cerca de 30 mortos. No mesmo ano em que o Brasil foi descoberto a Espanha foi atingida por um surto de raiva, sendo o primeiro descrito com grande número de pessoas e cães acometidos. Após este, outros foram descritos em países europeus como Hungria, Áustria e Turquia (1586), existindo a primeira epizootia de grandes proporções urbanas em 1708, na Itália.
Em 1881, Pasteur publicou seu primeiro relato sobre a raiva. Em 1884, um ano com muitos relatos de surtos na França, Pasteur demonstra a transmissão da raiva por via intravenosa, com o acometimento da região bulbar e medular pelo vírus. Neste mesmo ano, descobre uma técnica de atenuação por meio de passagem do vírus originário do cão em macacos (inoculação intra-cerebral), e então, entre macacos (passagens sucessivas). Este vírus quando inoculado em cães, coelhos, ou porcos da índia não causava doença, mas promovia imunização dos animais. Iniciava-se então o início das pesquisas sobre de imunização.2
Apenas em 1884, quando Louis Pasteur desenvolveu a primeira vacina antirrábica parcialmente inativada por desidratação (utilizando a medula espinhal de coelho infectada com o vírus) estabeleceram-se as primeiras bases científicas para controle da doença. Até então, nenhum tratamento conseguira combater ou erradicar a doença, e as vítimas eram, em geral, abandonadas ou medicadas com unguentos e infusões sem nenhum efeito.
Utilizando-se de experimentos com injeções subcutâneas do vírus atenuado, Pasteur conseguiu imunizar cães contra a raiva. Em 1885, após realizar a inoculação intra-cerebral do vírus encontrado em animais de rua em coelhos, e passagens sucessivas de animal para animal, Pasteur conseguiu atenuar o vírus, e por meio de injeção subcutânea de um macerado da medula espinhal destes coelhos, imunizou efetivamente um cão contra a doença.2
Em 6 de Julho de 1885, Joseph Meister, um garoto de 9 anos morador do Alasca, foi mordido 14 vezes por um cão raivoso. Pasteur, tendo certeza de que não teria nada a ser feito, mesmo receoso, resolveu utilizar no pequeno Joseph um tratamento semelhante de imunização ativa feito com sucesso em alguns cães. Ele realizou 13 aplicações do macerado da medula espinhal de coelhos no garoto, e este não desenvolveu a doença. Foi o primeiro relato de um humano tratado que não padecera da doença.2
Com o êxito do tratamento, Pasteur pode replicá-lo em 350 pessoas mordidas no ano seguinte, 1886, tendo somente um óbito entre estes, de uma criança de 3 anos de idade. Com isso, Pasteur afirma "a profilaxia da raiva está estabelecida, é necessário criar um centro de vacinação contra a doença". Inicia-se então a era denominada "Pasteuriana" com a fundação do "Instituto Pasteur".2,4
CLASSES DE VACINAS ANTIRRÁBICAS
A falta de adaptação do vírus rábico a seus hospedeiros transforma a doença em uma das mais temidas em seres humanos em decorrência de sua evolução letal. No que tange a raiva animal, a imunização dos suscetíveis se impõe como principal medida para o controle da doença, podendo ser realizada mediante o emprego de diferentes tipos de vacinas, de vírus rábico inativado ou modificado, produzidas em tecido nervoso ou em cultura celular.1
As vacinas antirrábicas tiveram grande evolução desde a descoberta da primeira vacina, por Pasteur. Como citado anteriormente, para a manutenção da viabilidade das vacinas antirrábicas para experimentação laboratorial, utilizava-se passagens seriadas em coelhos, por meio de inoculação intra-cerebral, com intervalos pré-determinados. No entanto, o risco da virulência residual e a infecção do indivíduo vacinado era um risco muito alto.
As passagens seriadas, muitas vezes, não eram suficientes para produzir a atenuação viral necessária. Sendo assim, Pasteur iniciou a pesquisa de métodos químicos de inativação viral. Métodos como o congelamento de medula de coelhos em hidróxido de potássio conseguiram total inatividade viral. Métodos alternativos de inativação foram desenvolvidos, como a dissolução do macerado em solução salina, com aplicação de doses menores de vacina. Esse método também se mostrou eficaz; no entanto, os índices de falha vacinal chegavam a 1,5%.
Com a melhora na qualidade das vacinais produzidas foi possível a redução do número de doses necessárias para a imunização, tornando o método mais rápido e prático. Mesmo assim, a vacinação em massa de cães e gatos não ocorreu antes de 1919, um ano após o término da primeira grande guerra. Neste mesmo ano, o método de inativação parcial do vírus da raiva desenvolvido pelo pesquisador Alemão C. Fermi, com o uso de fenol, foi aprimorado por pesquisadores japoneses. Mesmo assim, ainda existia o risco de virulência residual do vírus. Em 1925, Hempt consegue produzir a primeira vacina com inativação total do vírus, com o uso de formol e éter. Inicia-se então a produção das vacinas totalmente inativadas. Outros meios químicos foram utilizados para a produção de vacinas inativadas, como o formol (em 1926) e o clorofórmio.5
Em 1955, dois cientistas chilenos (E. Fuenzalida e R. Palacios) iniciaram a produção de uma vacina pela passagem do vírus rábico em cérebros de camundongos com 1 dia de vida, com reduzida quantidade de mielina, minimizando assim o risco de contaminação da vacina e o desencadeamento de reações pós-vacinais (reação imunomediada contra as proteínas da mielina do animal vacinado), e consequente, doença desmielinizante. Além dessa medida, o vírus utilizado também foi inativado pela luz ultra-violeta, melhorando consideravelmente a qualidade da vacina. Essa vacina mostrou-se bastante eficaz, e com um baixo índice de reações adversas, como as paralisias e encefalites fatais (incidência de 1:11.000, quando comparada com a incidência de 1:2.000 da vacina produzida com camundongos adultos). Surge então a vacina denominada Fuenzalida & Palacios, largamente utilizada em todo mundo para a vacinação de cães e gatos em campanhas de massa, inclusive no Brasil, até hoje (2010).5 A partir de 1962 a vacina do tipo Fuenzalida & Palacios passa a ser inativada pela adição da betapropriolactona.4
Embora a eficácia das vacinas produzidas em tecido nervoso de diversas espécies de animais seja aceitável, existe a desvantagem do risco de causar doenças neurológicas pós-vacinais, que variam de paralisias discretas e transitórias a quadros graves, que podem levar à morte. O mesmo pode ocorrer pela enorme quantidade de proteínas exógenas, além de mielina e lipídeos, contida na vacina, gerando reações imunomediadas locais ou generalizadas graves. Fatos como este e as exigências do comitê de segurança da Primeira Conferência Internacional do Estudo da Raiva motivaram o aumento das pesquisas, na procura da obtenção de novas modalidades vacinais.5
Em 1960, Fenje consegue cultivar o vírus rábico em células de rim de hamster. Surge então a técnica de cultivo celular, o que permitiu uma melhor produção do vírus, a completa eliminação do contato com tecido cerebral e a redução do risco de reações imunomediadas pós-vacinais (doença desmielinizante).5,6
A partir de 1970, a maioria das vacinas antirrábicas desenvolvidas passa a utilizar a tecnologia de cultivo celular por exigência da Organização Mundial da Saúde, após constatação de que essa tecnologia de produção permitia obter um produto muito superior às suas antecessoras. As vacinas de cultivo celular possuem 200 vezes menos substratos e proteínas contaminantes, além da vantagem de não possuírem proteínas do sistema nervoso4 e produzirem excelente imunidade - ótima produção de anticorpos em mais de 99% dos animais e 100% de proteção após exposição ao risco. São ainda bem toleradas, com raros relatos de reações alérgicas sistêmicas ou sítio de administração.1
Referências bibliográficas
A raiva é uma é uma zoonose viral de importância mundial, que acomete mamíferos domésticos e selvagens, tendo os morcegos como reservatórios naturais. É causada por um vírus pertencente à família Rhabdoviridae, gênero Lyssavirus. Após a manifestação dos sintomas no hospedeiro infectado a doença tem 100% de letalidade. Estima-se que 55.000 a 70.000 pessoas morram anualmente de raiva em todo mundo, e 10 milhões sejam tratadas após exposição a animais suspeitos da doença.1 Por sua gravidade e importância em saúde pública, o controle da doença é realizado pelo governo de diversos países, havendo a necessidade da participação integrada dos órgãos públicos, organizações não-governamentais, sociedade e médicos veterinários.Quando se fala em medidas de controle e erradicação da raiva, o conhecimento da história da produção das vacinas antirrábicas é fundamental para que se possa compreender os fundamentos das práticas de erradicação em massa da doença. Vale ainda ressaltar que a história do desenvolvimento da vacina antirrábica se confunde com a própria história da vacinação.
Nesse sentido, o papel do médico veterinário na vacinação de animais contra a raiva é fundamental para o controle desta grave infecção.
 | A Merial é a maior empresa mundial produtora de vacinas antirrábicas, descendente direta do Instituto Mérieux, o laboratório que primeiro utilizou vacinas de cultivo celular contra a raiva. Convidamos você a conhecer um pouco mais sobre as vacinas antirrábicas, suas particularidades de produção e eficácia, e ainda, a compreender o processo de imunização contra esta grave enfermidade. |  |
HISTÓRICO
Os relatos de raiva são antigos, não somente na história da medicina, mas também em grandes obras literárias. Homero, em sua famosa obra Ilíada, refere-se à raiva quando menciona Sirius, o cão da constelação de Órion, que exercia influencia maligna sobre a saúde e sanidade das pessoas. Os Gregos possuíam um Deus em sua mitologia que exercia efeito contrário a raiva, denominado Ariseus, filho de Apolo.2
Os Gregos denominavam a raiva como Lyssa ou Lytta, que significa loucura. A doença no homem era descrita por hidrofobia, onde o paciente enfermo caracterizava-se por parecer atormentado mentalmente e manifestar sinais de aversão à ingestão hídrica. Decorrente da classificação da nomenclatura grega, surgiu o nome do gênero do vírus causador da raiva.2
A raiva foi descrita em diversas partes do mundo, em formas isoladas ou em surtos. Os casos isolados eram descritos depois de mordidas de cães raivosos, e ocasionalmente, lobos, raposas e ursos. O primeiro grande surto de raiva foi registrado em 1271, na Francônia, onde uma matilha de lobos raivosos invadiu a cidade, atacou pessoas e animais, deixando cerca de 30 mortos. No mesmo ano em que o Brasil foi descoberto a Espanha foi atingida por um surto de raiva, sendo o primeiro descrito com grande número de pessoas e cães acometidos. Após este, outros foram descritos em países europeus como Hungria, Áustria e Turquia (1586), existindo a primeira epizootia de grandes proporções urbanas em 1708, na Itália.
Em 1881, Pasteur publicou seu primeiro relato sobre a raiva. Em 1884, um ano com muitos relatos de surtos na França, Pasteur demonstra a transmissão da raiva por via intravenosa, com o acometimento da região bulbar e medular pelo vírus. Neste mesmo ano, descobre uma técnica de atenuação por meio de passagem do vírus originário do cão em macacos (inoculação intra-cerebral), e então, entre macacos (passagens sucessivas). Este vírus quando inoculado em cães, coelhos, ou porcos da índia não causava doença, mas promovia imunização dos animais. Iniciava-se então o início das pesquisas sobre de imunização.2
Apenas em 1884, quando Louis Pasteur desenvolveu a primeira vacina antirrábica parcialmente inativada por desidratação (utilizando a medula espinhal de coelho infectada com o vírus) estabeleceram-se as primeiras bases científicas para controle da doença. Até então, nenhum tratamento conseguira combater ou erradicar a doença, e as vítimas eram, em geral, abandonadas ou medicadas com unguentos e infusões sem nenhum efeito.
Utilizando-se de experimentos com injeções subcutâneas do vírus atenuado, Pasteur conseguiu imunizar cães contra a raiva. Em 1885, após realizar a inoculação intra-cerebral do vírus encontrado em animais de rua em coelhos, e passagens sucessivas de animal para animal, Pasteur conseguiu atenuar o vírus, e por meio de injeção subcutânea de um macerado da medula espinhal destes coelhos, imunizou efetivamente um cão contra a doença.2
Em 6 de Julho de 1885, Joseph Meister, um garoto de 9 anos morador do Alasca, foi mordido 14 vezes por um cão raivoso. Pasteur, tendo certeza de que não teria nada a ser feito, mesmo receoso, resolveu utilizar no pequeno Joseph um tratamento semelhante de imunização ativa feito com sucesso em alguns cães. Ele realizou 13 aplicações do macerado da medula espinhal de coelhos no garoto, e este não desenvolveu a doença. Foi o primeiro relato de um humano tratado que não padecera da doença.2
Com o êxito do tratamento, Pasteur pode replicá-lo em 350 pessoas mordidas no ano seguinte, 1886, tendo somente um óbito entre estes, de uma criança de 3 anos de idade. Com isso, Pasteur afirma "a profilaxia da raiva está estabelecida, é necessário criar um centro de vacinação contra a doença". Inicia-se então a era denominada "Pasteuriana" com a fundação do "Instituto Pasteur".2,4
CLASSES DE VACINAS ANTIRRÁBICAS
A falta de adaptação do vírus rábico a seus hospedeiros transforma a doença em uma das mais temidas em seres humanos em decorrência de sua evolução letal. No que tange a raiva animal, a imunização dos suscetíveis se impõe como principal medida para o controle da doença, podendo ser realizada mediante o emprego de diferentes tipos de vacinas, de vírus rábico inativado ou modificado, produzidas em tecido nervoso ou em cultura celular.1
As vacinas antirrábicas tiveram grande evolução desde a descoberta da primeira vacina, por Pasteur. Como citado anteriormente, para a manutenção da viabilidade das vacinas antirrábicas para experimentação laboratorial, utilizava-se passagens seriadas em coelhos, por meio de inoculação intra-cerebral, com intervalos pré-determinados. No entanto, o risco da virulência residual e a infecção do indivíduo vacinado era um risco muito alto.
As passagens seriadas, muitas vezes, não eram suficientes para produzir a atenuação viral necessária. Sendo assim, Pasteur iniciou a pesquisa de métodos químicos de inativação viral. Métodos como o congelamento de medula de coelhos em hidróxido de potássio conseguiram total inatividade viral. Métodos alternativos de inativação foram desenvolvidos, como a dissolução do macerado em solução salina, com aplicação de doses menores de vacina. Esse método também se mostrou eficaz; no entanto, os índices de falha vacinal chegavam a 1,5%.
Com a melhora na qualidade das vacinais produzidas foi possível a redução do número de doses necessárias para a imunização, tornando o método mais rápido e prático. Mesmo assim, a vacinação em massa de cães e gatos não ocorreu antes de 1919, um ano após o término da primeira grande guerra. Neste mesmo ano, o método de inativação parcial do vírus da raiva desenvolvido pelo pesquisador Alemão C. Fermi, com o uso de fenol, foi aprimorado por pesquisadores japoneses. Mesmo assim, ainda existia o risco de virulência residual do vírus. Em 1925, Hempt consegue produzir a primeira vacina com inativação total do vírus, com o uso de formol e éter. Inicia-se então a produção das vacinas totalmente inativadas. Outros meios químicos foram utilizados para a produção de vacinas inativadas, como o formol (em 1926) e o clorofórmio.5
Em 1955, dois cientistas chilenos (E. Fuenzalida e R. Palacios) iniciaram a produção de uma vacina pela passagem do vírus rábico em cérebros de camundongos com 1 dia de vida, com reduzida quantidade de mielina, minimizando assim o risco de contaminação da vacina e o desencadeamento de reações pós-vacinais (reação imunomediada contra as proteínas da mielina do animal vacinado), e consequente, doença desmielinizante. Além dessa medida, o vírus utilizado também foi inativado pela luz ultra-violeta, melhorando consideravelmente a qualidade da vacina. Essa vacina mostrou-se bastante eficaz, e com um baixo índice de reações adversas, como as paralisias e encefalites fatais (incidência de 1:11.000, quando comparada com a incidência de 1:2.000 da vacina produzida com camundongos adultos). Surge então a vacina denominada Fuenzalida & Palacios, largamente utilizada em todo mundo para a vacinação de cães e gatos em campanhas de massa, inclusive no Brasil, até hoje (2010).5 A partir de 1962 a vacina do tipo Fuenzalida & Palacios passa a ser inativada pela adição da betapropriolactona.4
Embora a eficácia das vacinas produzidas em tecido nervoso de diversas espécies de animais seja aceitável, existe a desvantagem do risco de causar doenças neurológicas pós-vacinais, que variam de paralisias discretas e transitórias a quadros graves, que podem levar à morte. O mesmo pode ocorrer pela enorme quantidade de proteínas exógenas, além de mielina e lipídeos, contida na vacina, gerando reações imunomediadas locais ou generalizadas graves. Fatos como este e as exigências do comitê de segurança da Primeira Conferência Internacional do Estudo da Raiva motivaram o aumento das pesquisas, na procura da obtenção de novas modalidades vacinais.5
Em 1960, Fenje consegue cultivar o vírus rábico em células de rim de hamster. Surge então a técnica de cultivo celular, o que permitiu uma melhor produção do vírus, a completa eliminação do contato com tecido cerebral e a redução do risco de reações imunomediadas pós-vacinais (doença desmielinizante).5,6
A partir de 1970, a maioria das vacinas antirrábicas desenvolvidas passa a utilizar a tecnologia de cultivo celular por exigência da Organização Mundial da Saúde, após constatação de que essa tecnologia de produção permitia obter um produto muito superior às suas antecessoras. As vacinas de cultivo celular possuem 200 vezes menos substratos e proteínas contaminantes, além da vantagem de não possuírem proteínas do sistema nervoso4 e produzirem excelente imunidade - ótima produção de anticorpos em mais de 99% dos animais e 100% de proteção após exposição ao risco. São ainda bem toleradas, com raros relatos de reações alérgicas sistêmicas ou sítio de administração.1
Referências bibliográficas
- World Health Organization Fact Sheet No. 99, September. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs099/en/print.html
- STEELE, J.H.; FERNANDEZ, P.J. History of rabies and global aspects. In: BAER, G.M. The natural history of rabies.Boston: CRC press, 1991. Cap.1, p.1 - 26.
- LOMBARD, M.; CHAPPUIS, G.; CHOMEL, B.; de Beublaint, D. Three years of serological and epidemiological results after a rabies dog vaccination campaign in Lima, Peru. In: C. R. Symp. Prophilaxie de la rage en Asie, Jakarta, Indonésie, 27-30, 1993.
- PRECAUSTA, P.; SOULEBOT, J.P. Vaccines for domestic animals. In: BAER, G.M. The natural history of rabies. Boston: CRC press, 1991. Cap. 24, p.445-460.
- BUNN, T.O. Canine and feline Vaccines, past and present. In: BAER, G.M. The natural history of rabies.Boston: CRC press, 1991. Cap.22, p.415 - 426.
- SLATE, D.; RUPPRECHT, C.E.; ROONEY, J.A.; DONOVAN, D.; LEIN, D.H.; CHIPMAN, R.B. Status of oral rabies vaccination in wild carnivores in the United States. Virus Research, v.111, p.68 - 76, 2005
O texto integral pode ser lido em
http://www.merial.com.br/veterinarios/caes_gatos/webvet/2010/julho.asp?
http://www.merial.com.br/veterinarios/caes_gatos/webvet/2010/julho.asp?
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