Genética da leishmania

Estudo amplia conhecimento sobre controle da expressão gênica do protozoário causador da leishmaniose. Parasita mutante não consegue se multiplicar em sua forma intracelular

1/10/2010

Por Fábio de Castro

Agência FAPESP – Um novo estudo realizado por um grupo de cientistas brasileiros, com colaboração de colegas de outros países, acaba de trazer um novo avanço para a compreensão dos mecanismos de controle da expressão gênica do parasita causador da leishmaniose.

A expressão gênica é o processo pelo qual a informação hereditária contida em um gene é transcrita no RNA, ou em proteínas, por exemplo. No novo estudo, o grupo investigou as alterações moleculares, bioquímicas e morfológicas observadas em um parasita mutante que teve sua virulência atenuada devido à superexpressão dos chamados miniéxons – ou spliced leader RNA –, curtas sequências de nucleotídeos que são adicionadas aos RNA mensageiros, tornando-os "maduros" e funcionais.

O trabalho foi publicado na edição de outubro do The International Journal of Biochemistry & Cell Biology e faz parte de um Projeto Temático apoiado pela FAPESP e coordenado por Angela Kaysel Cruz, professora do Departamento de Biologia Celular e Molecular da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), da Universidade de São Paulo (USP).

De acordo com Angela, o grupo envolvido com o Temático já havia demonstrado anteriormente que a presença de uma quantidade aumentada de transcritos dos miniéxons diminuía a virulência do parasita.

“Desta vez, investigamos como se dá o envolvimento dos miniéxons com a atenuação da virulência que foi observada. Verificamos que a superexpressão dos miniéxons não afeta a multiplicação de promastigotas –a forma infecciosa, flagelada, do parasita –, mas parece impossibilitar a multiplicação dos amastigotas, ou seja, o parasita em sua forma intracelular, que se estabelece no homem e em outros mamíferos”, disse à Agência FAPESP.

A ineficácia do parasita mutante para se multiplicar na forma de amastigotas parece estar relacionada com um esforço do parasita para manter sua homeostase celular – a propriedade da célula de regular seu ambiente interno para manter uma condição estável, por meio de múltiplos ajustes controlados por mecanismos de regulação.

“O esforço do parasita para reverter esse desequilíbrio da homeostase celular parece impedir que os amastigotas se multipliquem como eles fariam naturalmente no interior da célula do hospedeiro vertebrado – isso parece causar a perda de virulência observada”, indicou Angela.

A descoberta é importante porque o mecanismo descrito pode contribuir para elucidar diferentes níveis de controle da expressão gênica dos parasitas. Além disso, a revelação das moléculas envolvidas na atenuação de virulência observada pode representar uma rota para identificação de novos alvos para o desenvolvimento de drogas contra a leishmania.

“O estudo representa mais um passo no caminho que leva à compreensão dos processos de controle de expressão gênica em leishmania. Outro aspecto importante é que a identificação de um ou mais genes diminuídos nesse superexpressor poderá nos ajudar a gerar mutantes que possam ter esses genes desligados. Com isso, talvez possamos gerar um parasita que é incapaz de se multiplicar no meio intracelular”, explicou Angela.

Futura vacina viva

Segundo a professora da FMRP-USP, as pesquisas se voltaram para a questão do desequilíbrio homeostático por essa ser considerada uma peça- chave no processo de expressão gênica.

“Quando a homeostase está desbalanceada, a célula do parasita precisa fazer uma série de processos para se estabelecer intracelularmente – livrando-se de certas proteínas, por exemplo – e não consegue se multiplicar”, disse.

Entender a ligação entre o desequilíbrio da homeostase celular e a atenuação da virulência é fundamental, segundo Angela, para verificar se a atenuação poderá ser utilizada, no futuro, como uma ferramenta para gerar uma vacina viva.

“Acredita-se que as vacinas vivas são a única forma para prevenir leishmaniose, pois as vacinas de subunidades – que usam somente os fragmentos antigênicos de um microrganismo que mais estimulam a resposta imune – não estão se mostrando eficientes”, disse Angela.

“Nada do que foi feito até agora está funcionando, mesmo as experiências mais interessantes com combinação de diversos determinantes antigênicos. Seria interessante se pudéssemos localizar um ou mais genes que atenuem a ação do parasita – impossibilitando que ele se multiplique no hospedeiro”, destacou.

Além de Angela, participaram da elaboração do artigo Juliano Toledo, Tiago Ferreira e Tânia Defina, também da FMRP-USP, Fernando Dossin, atualmente no Centro de Deonças Negligenciadas do Instituto Pasteur Coreia, em Bundang-gu (Coreia do Sul), Sergio Schenkman, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), Kenneth Beattie e Douglas Lamont, da Faculdade de Ciências da Vida da Universidade de Dundee (Escócia), e Serge Cloutier e Barbara Papadopoulou, do Centro de Pesquisa em Infectologia da Universidade Laval, em Quebec (Canadá).

O artigo Cell homeostasis in a Leishmania major mutant overexpressing the spliced leader RNA is maintained by an increased proteolytic activity, de Angela Kaysel Cruz e outros, pode ser lido por assinantes da The International Journal of Biochemistry & Cell Biology em http://www.sciencedirect.com/science/journal/0020711X

Enviado por Marcio José Corrado