María G. Guzmán, Gustavo Kouri.
Del Libro Temas de Zoonosis IV, Editorial Asociación Argentina de Zoonosis, Cap. 6.
Del Libro Temas de Zoonosis IV, Editorial Asociación Argentina de Zoonosis, Cap. 6.
El peso global del dengue ha aumentado en al menos cuatro veces en las últimas tres décadas. Su principal vector, el mosquito Aedes aegypti se ha extendido a través de los trópicos1. En la actualidad el dengue es endémico en más de 100 países del Sudeste Asiático, Pacífico Occidental, América, África y Medio Oriente. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) más de 2.500 millones de personas viven en áreas de riesgo de transmisión, 50 millones se infectan anualmente con más de 500.000 hospitalizaciones por la forma severa de la enfermedad, el dengue hemorrágico (DH). La letalidad puede llegar hasta 5–10%. En 2002, se reportaron aproximadamente 19.000 fallecidos por dengue.
La región de las Américas ejemplifica la emergencia del dengue2. Sólo entre 2001-2006 se notificaron 3,4 millones de enfermos incluidos 79.664 casos de DH y 982 fallecidos y la circulación de los 4 serotipos.
Tabla 1. Reporte de casos de dengue, DH y fallecidos en la región de las Américas, 2001-2006.
SUBREGIÓN | TOTAL CASOS | DH | FALLECIDOS |
Centroamérica y México | 413.446 | 23.076 | 159 |
Caribe | 137.164 | 1.674 | 220 |
Andina y Cono Sur | 2.869.309 | 54.914 | 603 |
Total | 3.419.919 | 79.664 | 982 |
El crecimiento sin precedentes de la población, la urbanización no planificada, el incremento en los viajes aéreos, las migraciones, el deterioro de los programas de salud y principalmente la pobreza y otras inequidades sociales constituyen factores de importancia en la emergencia del dengue.
Actualmente se considera al dengue la enfermedad viral transmitida por mosquitos de mayor importancia médica. La misma es causada por cualquiera de los 4 serotipos del virus del mismo nombre.
El agente.Cuatro virus antigénicamente relacionados constituyen el complejo dengue (Den 1-4) de la familia Flaviviridae, género flavivirus. Los virus dengue son virus ARN de simple cadena y polaridad positiva. El genoma viral de aproximadamente 10.700 bases codifica para tres proteínas estructurales (envoltura, E, capside, C y el precursor de la proteína de membrana, prM) y 7 proteínas no estructurales (NS1 – NS2a – NS2b – NS3 – NS4a – NS4b – NS5). Los viriones tienen forma esférica de 40-50 nm de diámetro. La nucleocápside tiene un diámetro de 30 nm y está cubierta por la envoltura. La envoltura lipoproteica está constituida por las proteínas de membrana (m) y la proteína E propiamente dicha.
La glicoproteína E es responsable de la unión a los receptores celulares y de la fusión con las membranas de la célula. La misma tiene epitopes serotipo específico y serotipo cruzados incluyendo epitopes comunes entre los flavivirus. Esta proteína es la principal inductora de anticuerpos neutralizantes y es la principal responsable del fenómeno de inmunoamplificación viral (ADA). La proteína M también induce la formación de anticuerpos neutralizantes y ADA. Las proteínas no estructurales participan principalmente en la replicación viral. Los virus dengue muestran una elevada diversidad genética dada por la presencia de los cuatro serotipos virales y de variantes genéticas en cada serotipo conocidas como genotipos. Se ha demostrado la presencia de recombinación intra serotipo así como la existencia de cuasi especies. Las implicaciones de estos dos fenómenos no son bien conocidas.
Ciclo de vida.Los virus del dengue se mantienen en la naturaleza en un ciclo urbano que involucra a mosquitos del género Aedes y al hombre. El principal vector, Aedes aegypti es un mosquito doméstico, antropofílico que cría en agua limpia. Aedes albopictus es también un vector de importancia médica principalmente en el Sudeste Asiático. Aunque más competente que Aedes aegypti, es menos selectivo picando también a animales.
Se ha demostrado en Malasia y en África la existencia de un ciclo selvático que involucra mosquitos selváticos como Aedes taylori, Aedes furcifer, Aedes luteocephalus y Aedes opok. Las implicaciones del ciclo selvático en la epidemiología de la enfermedad no son bien conocidas. El ciclo urbano es el de mayor importancia en el mantenimiento de la transmisión del virus y el desarrollo de la enfermedad3.
La enfermedad.La mayoría de las infecciones por dengue son asintomáticas, observándose en niños y adultos jóvenes cuadros de fiebre inespecífica así como la llamada Fiebre del Dengue (FD) o Dengue Clásico y la forma severa, la Fiebre Hemorrágica del Dengue/Síndrome de Choque por Dengue (FHD/SCD).
La FD se acompaña de fiebre elevada, cefalea, dolor al movimiento de los ojos, dolores musculares, articulares y rash. La leucopenia es frecuente. Algunos casos presentan trombocitopenia y algún tipo de sangramiento. Aunque se considera una enfermedad aguda muy incapacitante, la mortalidad es extremadamente baja.
El aumento en la permeabilidad capilar y alteraciones de la hemostasis caracterizan la FHD/SCD que en algunos casos puede conducir al paciente al choque y a la muerte. De acuerdo a la OMS, un caso de FHD/SCD es aquel que presenta fiebre, alguna manifestación hemorrágica (al menos una prueba del torniquete positiva), trombocitopenia de menos de 100.000 plaquetas/mm2 y hemoconcentración con aumento de más del 20% del hematocrito o presencia de derrame pleural, ascitis, hipoalbuminemia e hipoprotemia. En los casos de FHD/SCD la enfermedad comienza en forma similar a la FD aunque después de la caída de la fiebre, y precedido por los llamados signos de alarma (vómitos persistentes, dolor abdominal intenso, reducción brusca de la temperatura con sudoración, taquicardia y decaimiento entre otros), se instaura el cuadro grave de la enfermedad que puede acompañarse o no de hepatomegalia. Puede presentarse petequias, epistaxis, gingivorragia, hematemesis, melena y metrorragia en la mujer4.
Cada día con mayor frecuencia se reportan casos de dengue con manifestaciones inusuales como miocarditis, manifestaciones neurológicas, fallo hepático, pancreatitis y manifestaciones oculares.
El tratamiento es de sostén. La presencia de algún signo de alarma indica la necesidad de aplicar infusiones intravenosas para reemplazar la pérdida de líquidos.
La presencia de casos graves que no cumplen los criterios de la clasificación de DH de la OMS es motivo de análisis. Actualmente se desarrolla un estudio multicéntrico que incluye pacientes de la región de la Américas y del Sudeste Asiático cuyo objetivo es evaluar dicha clasificación clínica.
Patogenia de la enfermedad.El DH se observa principalmente en áreas donde cocirculan varios serotipos del virus.
La forma grave de la enfermedad predomina en individuos que sufren una segunda infección por un serotipo diferente al que produjo la primera y en menores de un año hijos de madres inmunes a dengue. Estas observaciones dieron lugar a la hipótesis de la amplificación dependiente de anticuerpos, ADA, que sugiere que anticuerpos de reactividad cruzada producto de la primera infección son capaces de reconocer al segundo virus infectante y producir inmunocomplejos virus-anticuerpos que facilitan la entrada del virus a la célula diana a través de la unión del fragmento Fc de la inmunoglobulina con el receptor Fc de la célula5.
El incremento en la permeabilidad vascular observado en los casos de DH se asocia más a una disfunción del endotelio vascular observado en los casos de DH se asocia más a una disfunción del endotelio vascular que a la destrucción de los vasos. Los niveles plasmáticos de varias citoquinas como TNF alfa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN gamma entre otras se encuentran más elevados en los pacientes de DH. El TNF alfa se destaca por su papel inductor de permeabilidad vascular. Es muy probable que estas citoquinas sean producidas por los monocitos infectados así como por linfocitos T de memoria que se activan en presencia de una célula infectada en el transcurso de una segunda infección.
Se ha demostrado que después de una primera infección se producen linfocitos T de memoria, serotipo específico y serotipo cruzados capaces de estimularse frente a una célula infectada aún 20 años después de la primoinfección.
La activación del complemento con niveles elevados de C3a y C5a así como un posible mecanismo de autoinmunidad se han asociado también la FHD/SCD.
El DH es el producto de la interacción de factores dependientes del individuo, el virus, el mosquito, así como factores epidemiológicos y ecológicos. La presencia de una elevada densidad del vector, de una población susceptible de desarrollar una infección secundaria así como una elevada circulación viral, favorecen el desarrollo de epidemias de DH.
Dentro de los factores dependientes del individuo se destacan la infección secundaria, las enfermedades crónicas (asma bronquial, diabetes mellitus, sicklemia) y las características genéticas. Estudios recientes sugieren que los individuos de raza blanca tienen un mayor riesgo de DH que los de la raza negra. Asimismo, el estudio del polimorfismo de varios genes ha identificado genes HLA y no HLA asociados a resistencia y susceptibilidad de dengue y DH6.7.
Las características del virus son también de importancia. Los cuatro serotipos son capaces de producir DH sin embargo, los serotipos 2 y 3 son los más frecuentemente reportados y dentro de ellos los genotipos asiáticos. El genotipo asiático a diferencia del genotipo americano de los serotipos 2 y 3 muestra una mayor virulencia con potencialidad de producir epidemias y casos de DH. En el contexto de la infección secundaria, la secuencia de infección y el intervalo entre las infecciones primaria y secundaria son factores de riesgo de importancia. Estudios realizados en Cuba sugieren que las secuencias de infección Den1/Den2 y Den1/Den3 son de elevado riesgo. Se ha demostrado que el riesgo de DH es significativamente mayor a los 20 años de la infección primaria que a los 4 años de la misma.
Diagnóstico.El período de incubación de la enfermedad se estima entre 5-10 días. Dos a tres días antes del comienzo de la fiebre hasta 4-6 días después el virus puede encontrarse en la sangre del individuo. A partir del 5to-6to día de la fiebre se detectan los anticuerpos IgG antidengue en más del 95% de los casos. Se considera que la IgM en sangre puede detectarse hasta 90 días después de la fiebre. Los anticuerpos IgG antidengue en la infección primaria se desarrollan lentamente durante la primera semana de la fiebre. En la infección secundaria, los mismos se elevan rápidamente mostrando una elevada reactividad cruzada entre los serotipos durante la etapa aguda de la enfermedad. Posteriormente los niveles de anticuerpos caen, detectándose una mayor especificidad en la respuesta serológica. La cinética de anticuerpos IgM en la infección secundaria es más variada, observándose algunos individuos en los que no se detectan dichos anticuerpos. En general los anticuerpos IgM muestran reactividad cruzada a los cuatro serotipos, aunque los mayores niveles de densidad óptica se observan al serotipo infectante.
Anticuerpos IgA e IgE antidengue también se desarrollan durante la infección. Los primeros son ampliamente reactivos a los 4 virus y los segundos se han asociado a la severidad de la enfermedad.
El diagnóstico de dengue se basa en la detección del virus mediante aislamiento viral principalmente en cultivos de células de mosquito y su identificación por inmunofluorescencia indirecta utilizando anticuerpos monoclonales específicos o la detección del ácido nucleico viral mediante la reacción en cadena de la polimerasa o PCR (polimerase chain reaction). La introducción del PCR en tiempo real (PCR/RT) ha permitido un diagnóstico más rápido así como la cuantificación de las copias de ARN. Estudios recientes indican que los individuos con una infección secundaria muestran una viremia mayor que los individuos con una infección primaria, fenómeno que puede tener implicaciones en la patogenia de la enfermedad. En fallecidos, la detección del antígeno viral mediante inmunohistoquímica utilizando anticuerpos específicos a dengue así como el aislamiento viral y el PCR o PCR/RT en tejidos como hígado, bazo, nódulos linfoides, cerebro, entre otros, es criterio diagnóstico.
Actualmente se evalúa la utilidad diagnóstica de la detección durante la etapa aguda de la enfermedad de la proteína NS1 en suero de pacientes. Si se muestran niveles adecuados de sensibilidad y especificidad, la detección de NS1 en los primeros días de la fiebre podría convertirse en el método de elección para el diagnóstico temprano.
La detección de anticuerpos IgM antidengue en monosueros colectados después del 5to día de la fiebre sugiere una infección reciente siendo el método de elección actual en la vigilancia de laboratorio de los países endémicos. La Tabla presenta los criterios de caso confirmado y probable de dengue8. 2
Control.Se considera que el dengue puede ser prevenible mediante vacunación. Existen varias candidatas en evaluación pero todavía no hay una vacuna licenciada para uso en humanos, por lo que el control de la enfermedad se basa en el control del vector.
Una vacuna debe conferir inmunidad protectora de larga duración a los cuatro serotipos, evitando el fenómeno de ADA. Debe ser además, barata y aplicable no sólo a adultos sino a niños, incluyendo menores de un año. El no contar con un modelo animal que reproduzca la enfermedad, y la necesidad de un mayor conocimiento de la patogenia de la misma han influido negativamente en el desarrollo de una vacuna9.
Las vacunas vivas atenuadas por vía convencional, las quiméricas, inactivadas, las vacunas de subunidad y las vacunas de ADN constituyen las principales estrategias actuales.
Estudios en voluntarios han demostrado que las vacunas atenuadas presentan una baja reactogenicidad pero requieren entre 2-3 dosis del inmunógeno para lograr seroconversión de anticuerpos neutralizantes a los 4 virus. Uno de los principales problemas de las vacunas atenuadas ha sido el fenómeno de interferencia mostrado por alguno de los serotipos, lo que indica la necesidad de probar en voluntarios diferentes formulaciones con dosis variables de cada virus que permita evitar este fenómeno.
Las vacunas de subunidad recombinante se basan en la expresión de proteínas de interés inmunológico como las proteínas E, M y NS1 en sistemas de expresión como levadura, baculovirus y E. coli. Todos los candidatos vacunales basados en esta estrategia están en fase preclínica con resultados variables en las evaluaciones en ratones y monos.
Tabla 2. Criterios de caso probable y confirmado de dengue.
Criterio.
Caso confirmado: Demostración de la presencia del virus (aislamiento viral), detección de su genoma (PCR y PCR/TR), detección de alguno de los antígenos virales en sueros o tejidos (inmunohistoquímica en muestras de tejido, ELISA en suero).
Incremento de 4 veces o más en el título de anticuerpos IgG en muestras pareadas de suero. Seroconversión de anticuerpos IgM o IgG en muestras pareadas de suero.
Caso probable: Presencia de anticuerpos IgM en una muestra de suero colectada en fase aguda o convaleciente.
Títulos elevados de anticuerpos IgG (³ 1/1.280) detectados por inhibición de la Hemaglutinación o títulos de anticuerpos equivalentes por ELISA.
Criterio.
Caso confirmado: Demostración de la presencia del virus (aislamiento viral), detección de su genoma (PCR y PCR/TR), detección de alguno de los antígenos virales en sueros o tejidos (inmunohistoquímica en muestras de tejido, ELISA en suero).
Incremento de 4 veces o más en el título de anticuerpos IgG en muestras pareadas de suero. Seroconversión de anticuerpos IgM o IgG en muestras pareadas de suero.
Caso probable: Presencia de anticuerpos IgM en una muestra de suero colectada en fase aguda o convaleciente.
Títulos elevados de anticuerpos IgG (³ 1/1.280) detectados por inhibición de la Hemaglutinación o títulos de anticuerpos equivalentes por ELISA.
Vigilancia y control.La Organización Panamericana de la Salud (OPS) recomienda el establecimiento de la vigilancia integrada (ambiental, entomológica y clínico-epidemiológica con apoyo de laboratorio) en los países endémicos. La aplicación y fortalecimiento de la misma debe permitir detectar temprano la presencia de factores ambientales de riesgo con el objetivo de eliminar los criaderos potenciales y reales del vector. Cuando la vigilancia ambiental falla, la vigilancia entomológica debe permitir determinar áreas con niveles elevados del mosquito para aplicar las medidas de eliminación de criaderos y del mosquito adulto. Finalmente la vigilancia clínico epidemiológica con apoyo de laboratorio debe permitir detectar temprano la presencia de casos de dengue y de los serotipos circulantes así como la confirmación de enfermos de DH2.
El saneamiento del ambiente, la eliminación de los criaderos y del mosquito adulto y sus larvas se encuentran entre las medidas para el control y eliminación del vector. La participación de la comunidad (entendiéndose por comunidad todos los factores de la sociedad) es crucial en la prevención, vigilancia y control del vector así como en la eliminación de la transmisión del dengue.
Iniciativas actuales, perspectivas.Varias iniciativas se desarrollan actualmente con el objetivo final de reducir la morbi-mortalidad por dengue.
Según la OMS el dengue es una de las enfermedades que puede constituir una emergencia para la salud pública de impacto internacional. Las principales actividades de investigación promovidas por la OMS se dirigen a fortalecer y mejorar el control del vector, el manejo de los pacientes y la prevención mediante el desarrollo de las vacunas.
El TDR (Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases) incluye al dengue como una de las entidades de mayor importancia para la salud pública.10
La Iniciativa para la Investigación en Vacunas (IVR) de la OMS tiene como objetivo principal el desarrollo de una vacuna para dengue.
La Iniciativa para el Desarrollo de una Vacuna Pediátrica para Dengue (PDVI), financiada por la Fundación Hill y Melinda Gates, los proyectos DENCO y DENFRAME financiados por la Comisión Europea, los programas financiados por la Wellcome Trust en Asia y dirigidos al manejo clínico del dengue, las investigaciones en ecosistemas apoyadas por el IDRC (Canadian International Development Research Center) y el TDR y los estudios dirigidos a la búsqueda de drogas apoyados por Novartis Institute for Tropical Diseases se encuentran entre las principales iniciativas globales desarrolladas para el enfrentamiento del dengue.
Particularmente en la región de las Américas, la OPS y los países de la región están desarrollando en conjunto la llamada Estrategia de Gestión Integrada(EGI) que brinda una herramienta y una base programática integrada para el enfrentamiento del dengue y su vector.
El desarrollo de éstas y otras iniciativas que posiblemente surjan en los próximos años, el enfrentamiento integral del problema y la unión de los países con un objetivo común debe permitir revertir en el futuro la situación epidemiológica actual.
Referencias bibliográficas:1. Guzmán MG, G Kouri. Dengue: an update. The Lancet Infectious Disease 2002; 2: 33-42.
2. Programa Regional de Dengue. Dengue en las Américas. Pan American Health Organization. Septiembre de 2007.
3. Mackenzie JS, DJ Gubler, LR Petersen. Emerging flaviviruses: the spread and resurgence of Japanese encephalitis, West Nile and dengue viruses. Nature Medicine 2004; 10: S98-S109.
4. WHO. Dengue haemorrhagic fever. Diagnosis, treatment, prevention and control. 2ndedition. World Health Organization, Geneva, 1997.
5. Halstead SB. Dengue. The Lancet 2007; 370: 1644-1652.
6. Kouri GP, MG Guzmán, JR Bravo. Why dengue haemorrhagic fever in Cuba? 2: An integral análisis. Trans R Soc Trop Med Hyg 1987; 81: 821-823.
7. Guzmán MG, G Kouri. Dengue Haemorrhagic fever integral Hipótesis: confirming observations, 1987-2007. Trans R Soc Trop Med Hyg 2008; 102: 522-523.
8. Guzmán MG, G Kouri. Dengue diagnosis, advances and challenges. Int J Inf Dis 2004; 8: 69-80.
9. Monath TP. Dengue and Yellow Fever- Challenges for the development and use of vaccines. N Engl J Med 2007; 357: 2222-2225.
10. TDR/WHO. Meeting report. Scientific Working Group on Dengue. 3-5 April 2000, Geneva, Switzerland. TDR/DEN/SWG/00.1.
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