Prevención de Dengue y Fiebre Amarilla. Beneficios y Dificultades de las Vacunas.

Dra. Cristina Freuler.
Del Libro Temas de Zoonosis IV, Editorial Asociación Argentina de Zoonosis, Cap. 6.

La presencia de mosquito Aedes (Stegomyia) aegypti en gran parte del territorio de nuestro país, así como los brotes de dengue y fiebre amarilla en países limítrofes han reavivado el interés de las medidas preventivas contra estas enfermedades, tema que desarrollaré en este capítulo.

La cadena de infección es similar en ambas enfermedades, con el mosquito como responsable de transportar el virus desde un enfermo a un susceptible. Se nos presentan así tres puntos sobre los que actuar para la cadena: el enfermo, el mosquito y el susceptible. (Figura 1)

Figura 1. Cadena de infección de dengue y fiebre amarilla.

El enfermo: Durante el período de viremia es altamente contagioso para el mosquito, siendo fuente y reservorio del virus en las epidemias urbanas. Un tratamiento específico evitaría o acortaría este período, pero todavía carecemos del mismo para ambas enfermedades. Debemos por lo tanto evitar que el enfermo sea picado por mosquitos que luego transmitan la enfermedad a personas susceptibles. Esperar el diagnóstico de laboratorio para el aislamiento nos hará actuar tarde, pues prácticamente habrá concluido la viremia. Internar a todo paciente ante la sospecha no es factible, pero sí podemos aconsejarle permanecer en su casa, con ventanas cerradas y aire acondicionado si lo tuviera, evitando todo contacto con mosquitos. Una vez certificado el diagnóstico habrá tiempo de fumigar el área.

Desde que el mosquito se infecta hasta que puede transmitir el virus pasan unos 10 días, y no vuela más allá de 40-60 m de donde ha nacido. Obviamente, estas medidas que parecen razonables ante casos esporádicos, son de muy difícil aplicación dentro de una epidemia.

El mosquito: No está dentro de los objetivos de este capítulo describir todas las medidas que debieran tomarse para lograr la erradicación del mosquito. Sin embargo es útil recordar la importancia de implementar políticas a fines del invierno y comienzos de la primavera, época en que las larvas comienzan a desarrollarse en los recipientes con agua, que fácilmente pueden ser vaciados y limpiados. Una vez que el mosquito se encuentra desarrollado y volando, su erradicación se torna más compleja. Recordemos que en ambas enfermedades existe transmisión transovárica del virus.

Persona susceptible: Existen básicamente dos medidas para evitar estas enfermedades: protegerse de las picaduras de los mosquitos y las vacunas.

Aedes aegypti es un mosquito que se alimenta principalmente al atardecer, aunque puede hacerlo durante el día en zonas nubladas o en el interior de una casa. Las medidas para protegerse incluyen:

• Mangas largas, pantalón largo de tela gruesa y medias.
• Habitación con aire acondicionado.
• Uso de mosquitero (preferentemente rociado con permetrina).
• Uso de insecticidas en los ambientes de estar y dormir.
• Uso de repelente  (preferentemente con dietilmetiltoluamida [DEET] al 30% o más) al aire libre.

· Colocar principalmente sobre la ropa.
· Recolocar cada 4 horas.
· Si se usa protección solar, ésta debe colocarse primero y por encima de ella el repelente.
· No inhalar ni ingerir.
·Lavarse al entrar en ambiente seguro.

Vacunas.
A pesar que los virus que producen ambas enfermedades son similares, ya que ambos están compuestos por una cadena simple de ARN y pertenecen al mismo género:flaviviridae, las dificultades en desarrollar una vacuna protectora han sido y son muy distintas en cada caso.

Vacunas contra el dengue.
La existencia de cuatro tipos distintos del virus del dengue, su poco conocido mecanismo inmunopatológico y la falta de un modelo animal son los grandes desafíos que han impedido, hasta el momento, desarrollar una vacuna útil contra este flagelo.

La vacuna debería dar protección simultánea y balanceada contra los cuatro serotipos, ya que la infección por uno de ellos frente a la existencia de inmunidad contra otro, es la causa actualmente reconocida como responsable de generar el dengue hemorrágico. Por otro lado si coadministramos 4 tipos de virus atenuados en forma simultánea, éstos competirán en cuanto a capacidad de replicación y de estimulación de producción de anticuerpos, necesitándose varias dosis para lograr una inmunización efectiva. La falta de un modelo animal dificulta la evaluación tanto de la atenuación de la virulencia como de la persistencia de la capacidad inmunogénica¹.

A pesar de estas dificultades hay varias vacunas en desarrollo, todas en fases tempranas. La más avanzada, diseñada por Acambis, utiliza el virus 17D de la vacuna contra fiebre amarilla al que se introdujo por ingeniería genética, genes del virus del dengue con los epitopes para los anticuerpos neutralizantes. Se obtuvo así un virus quimérico dengue-fiebre amarilla, vivo atenuado, que induce anticuerpos sólo contra dengue.

Vacuna contra la fiebre amarilla.
A diferencia de lo que ocurre con el dengue, contra la fiebre amarilla contamos con una vacuna efectiva y relativamente segura desde hace 70 años. En 1927 los Dres. Mahaffy y Bauer aíslan en Ghana virus de fiebre amarilla de un hombre de raza negra, denominado Asibi que padeció una forma benigna de la enfermedad y en cuyo honor bautizan la cepa. A partir de ella, en 1931, Sawyer, Kitchen y Lord desarrollan una vacuna en cerebro de ratones, conocida como vacuna neurotrópica francesa (FNV).

Tabla 1: Vacunas contra dengue en investigación

Investigador Estrategia                                  Tipo Viral                       Estado

Acambis/Sanoffi                                   Viva atenuada

                                                (Virus quimérico D-YF)                      tetravalente                    Fase 2

WRAIR/Glaxo Smith Kline                Viva atenuada                              tetravalente                    Fase 2

NIH/Biologicals                               Vivas atenuadas                           monovalente

E/Panacea (India)                          (Virus quimérico D-D)                       (DEN 1 a 4)                    Fase 1

U.S. Navy                                                 ADN                                       DEN 1                           Fase 1

Mahidol University (Tailandia)             Viva atenuada                              tetravalente                 Preclínico

CDC/Inviragen/Shantha                      Viva atenuada

(India)                                                 (Virus quimérico D-D)               tetravalente                 Preclínico

Hawaii Biotech                                  Recombinante                               tetravalente                Preclínico

WRAIR: Walter Reed Army Institute of Research.
D-YF: dengue-fiebre amarilla.
D-D: dengue-dengue.

Paralelamente en 1937 Max Theiler, virólogo sudafricano radicado en E.E.U.U. atenúa la cepa Asibi mediante pasajes sucesivos por tejido de embrión de pollo desprovisto de sistema nervioso central, observando que tras 221 pasajes el virus perdía gran parte de su neurotropismo y viscerotropismo, conservando sus propiedades antigénicas. Esta cepa conocida como 17D le vale el Premio Nobel de Medicina en 1951. La FNV es discontinuada en 1982 por los graves efectos adversos, principalmente neurológicos, que se registraban con su uso².

En la actualidad todas las vacunas se fabrican a partir de variantes de esta cepa 17D. Los principales países productores de vacuna contra fiebre amarilla son E.E.U.U., Francia, Senegal y Gran Bretaña que utilizan la variante 17D-204; Alemania utiliza la variante 17D-213 y Brasil la 17DD. En menor cantidad también Rusia, India y Colombia producen vacuna.

Conservación y aplicación.
La vacuna debe conservar entre 2 y 8 grados de temperatura; el diluyente puede mantenerse a temperatura ambiente pero debe refrigerarse aproximadamente una hora antes de utilizarlo. Dado que existen distintos productores, se aconseja tener en cuenta las recomendaciones de cada uno para su vacuna en particular y utilizar siempre el diluyente suministrado por el fabricante.

Una vez reconstituida la vacuna debe ser usada dentro de las 6 horas; durante ese lapso se debe mantener refrigerada y protegida de la luz directa³.

Se aplicará una única dosis, tanto a adultos como a niños, de 0,5 ml SC en zona deltoidea o región ántero-lateral del muslo. Puede administrarse simultáneamente con cualquier otra vacuna, a excepción de la vacuna viva anticolérica, en donde se recomienda un lapso mínimo de tres semanas entre una y otra.

Eventos inmunológicos de la vacuna.
A los 3-5 días de aplicada la vacuna se producirá una viremia leve, en la mayoría de los casos totalmente asintomática. Esta viremia se acompaña de aumento en marcadores de fase aguda inespecíficos tales como neopterina, ß₂microglobulina y células CD₈, seguidos de la producción de anticuerpos neutralizantes. Se asume que títulos ≥ 1:10 son protectores pero los tests para determinarlos todavía requieren ser standarizados, con lo cual su ausencia no implica necesariamente falta de inmunidad. A los 7 días de aplicada la vacuna confiere un 50% de protección, a los 10 días un 90% y a los 30 días llega al 99%.

Los primeros anticuerpos son obviamente inmunoglobulinas del tipo M que duran unos 3 a 4 meses, siendo reemplazadas luego por inmunoglobulinas tipo G, que empiezan a detectarse a los 17 días de aplicada la vacuna y persisten por hasta 30 años. Sin embargo, el Reglamento Internacional recomienda repetirla cada 10 años.

Efectos adversos.
Hasta el año 2001 se consideraba esta vacuna como muy efectiva y segura, aunque se la usaba en forma aislada en viajeros, o en forma masiva dentro de epidemias, donde vigilar los efectos adversos es difícil, ya que pueden confundirse con la misma enfermedad. A partir de 2001 se registra un incremento de efectos adversos que ponen en alerta a la comunidad médica. Se descartaron mutaciones de la cepa 17D como causa de este incremento⁴, que se atribuyó a un aumento de la vacunación simultáneo a un incremento en la vigilancia de efectos adversos.⁵

Existe un temor teórico que los anticuerpos producidos por la vacuna tengan algún efecto sobre un dengue contraído posteriormente. La preocupación se basa en el mecanismo de amplificación inmunológica que lleva al cuadro de dengue hemorrágico en una persona que ya posea anticuerpos⁶. No existe a la fecha ningún estudio que convalide este temor.

Efectos adversos leves.
Dentro de los efectos adversos leves las reacciones locales (0%-8%) como eritema o dolor local no son más frecuentes que con otras vacunas. También pueden observarse reacciones sistémicas expresión de la viremia inducida por la vacunación. Se describe fiebre (5%), mialgias (10%) y cefalea (14%) como los eventos más comunes. Todos ceden espontáneamente.

Efectos adversos graves.
Como efecto adverso grave se describe, además de reacciones de hipersensibilidad del tipo de anafilaxia, una enfermedad neurotrópica y una viscerotrópica, que se diferencian por sus características clínicas, mecanismo fisiopatológico, incidencia y letalidad (ver Tabla 2). Cualquiera de estas reacciones se presentaron siempre en personas que eran vacunadas por primera vez.

Hipersensibilidad: la anafilaxia ha sido reportada en 1 caso por 58.000 a 131.000 personas. Como la vacuna es preparada en embriones de pollo se la desaconseja a quienes padezcan alergia grave al huevo, situación extremadamente rara.² Tampoco deben recibirlas quienes sean alérgicos a la neomicina o polimixina, ya que puede tener vestigios de alguno de estos antibióticos.

Tabla 2: Frecuencia y letalidad de los efectos adversos de la vacuna contra la fiebre amarilla.

Nº casos               Incidencia por            Casos                 Letalidad

millón de dosis          por dosis

Hipersensibilidad

(anafilaxia)                                                                                 1:58.000-131.000

Enfermedad

neurotrópica 1945-2002 23 ptes* 4-6 1: 150.000-250.000           6%

Enfermedad

viscerotrópica 1996-2006 26 ptes              3-5**           1:200.000-300.000           60%

*16 eran < 9 meses.

** en > 60 años: 19 por millón.

Enfermedad neurotrópica.
Se presenta dentro de los 7 a 21 días de la vacunación  y ocurre como consecuencia del neurotropismo viral o por autoinmunidad ya sea en SNC o periférico. Es mucho más frecuente en niños, estando contraindicada su aplicación en menores de 6 meses.

Los síntomas incluyen fiebre, cefalea, signos neurológicos focales, cuadros de encefalitis o meningoencefalitis a líquido claro con pleocitosis mononuclear. También están descriptos cuadros de ataxia y compromiso de sistema nervioso periférico tipo Guillain Barré. La mortalidad es baja y habitualmente curan sin secuelas⁵.

No está establecida en forma fehaciente la causa de estas manifestaciones neurológicas. La muerte de un niño de 3 años en 1965 permitió aislar el virus de sus tejidos y se observaron mutaciones en proteínas estructurales de membrana que aumentaban el neurotropismo. Desde entonces y hasta el 2006 no ocurrió ninguna otra muerte. Ese año en Tailandia falleció un paciente de 53 años con una mieloencefalitis post-vaccinal, que resultó ser un paciente HIV + con severo compromiso de su estado general. En 2007 la OPS reporta 26 casos de encefalitis asociada a la vacuna.

Enfermedad viscerotrópica.
La enfermedad viscerotrópica es menos frecuente que la neurotrópica, pero con consecuencias mucho más graves. Fue descripta en 1996, aunque Engel⁷ publica, a partir de esta descripción, como primer caso un paciente fallecido en 1975. Para 2006 ya se habían reportado 34 casos. Este aumento se debe tanto al incremento de vacunas aplicadas como a una vigilancia de efectos adversos más estricta.

La enfermedad se presenta 2 a 5 días post-vacunación con fiebre, mialgias, artralgias, linfocitopenia y trombocitopenia, y progresa rápidamente a falla multiorgánica con aumento de bilirrubina y enzimas hepáticas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. El cuadro es muy similar a un episodio de fiebre amarilla, pero su mortalidad parece ser mayor. Los corticoides podrían tener algún efecto favorable. En el virus aislado del paciente fallecido en 1975 se hallaron algunas mutaciones genéticas, pero esto no se observó en los demás casos estudiados⁴. La mayor frecuencia de esta enfermedad en pacientes añosos o con alguna alteración de la inmunidad (infección por HIV, enfermedad del timo, quimioterapia, etc.) hace sospechar alguna relación causal con características propias del paciente.

El 23 de septiembre de 2007 se inicia en Ica (Perú) una campaña de vacunación contra fiebre amarilla como una medida más dentro del plan de contingencia tras el terremoto sufrido en la región a mediados de agosto.

Se utilizó una vacuna de producción brasilera, subcepa 17DD, Bio-Manguinhos, Lote 050VFA121Z. Tras vacunarse 42.742 personas, el 6 de octubre se decide interrumpir la campaña por cuatro casos fatales atribuibles a la vacunación.⁸

Los pacientes presentaban entre menos de 24 horas a 1 semana de aplicada la vacuna un cuadro de fiebre, cefaleas, malestar y diarrea que progresaba rápidamente a fallo multiorgánico y shock.

El estudio virológico y anatomopatológico confirmó enfermedad viscerotrópica aguda asociada a la vacuna en los cuatro fallecidos así como en una persona que se recuperó.

Es este el primer reporte de brote de EVT asociado a un lote vaccinal. La Organización Mundial de la Salud a través de sus oficinas de la Organización Panamericana de la Salud decidió la suspensión e investigación de ese y otros ocho lotes cronológicamente asociados en la preparación. No se halló ninguna evidencia de mutaciones u otras irregularidades en la vacuna, haciendo presumir que la causa sería atribuible a algún factor de los pacientes. Este factor bien podría tener una base genética dadas las características epidemiológicas del  brote. Dos casos ocurridos en Brasil dentro de una misma familia apoyan esta hipótesis.

Vacuna y embarazo.
Dado que se trata de una vacuna a virus vivo atenuado, se encuentra contraindicada en la mujer embarazada. Durante una campaña de vacunación llevada a cabo en Campinhas, Brasil, en el año 2000, 480 embarazadas fueron vacunadas en forma desapercibida. El 98,2% desarrolló anticuerpo de tipo IgG, no se detectaron en ningún caso anticuerpo IgM en sangre de cordón ni en los recién nacidos⁹. Tampoco se observó un incremento en la frecuencia de malformaciones mayores. No ocurrió lo mismo en relación a malformaciones menores, existiendo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la presencia de hemangiomas, nevos, fovea coccígea y mamila extra-numeraria (Tabla 3), aunque la asociación con la vacuna es difícil de explicar¹⁰. Se necesitaría un mayor número de casos para tener datos más fidedignos, sin embargo es un estudio muy difícil de llevar a cabo desde una perspectiva ética.

No existen datos acerca del pasaje de virus vaccinal a la leche materna, por lo cual se recomienda precaución al decidir vacunar a una mujer que esté amamantando.

Tabla 3: Efecto de la vacuna contra fiebre amarilla aplicada en forma accidental a embarazadas en el primer trimestre.¹⁰

                                                                                     Número                  Proporción

                                                      E           O                    O/E                  IC 95%                p

Malformaciones mayores

Amputación de miembros                0,06         1                  17,6                0,42-92,86           0,056

Quistes renales                             0,45          1                    2,2                 0,06-12,38          0,076

Hemangioma cavernoso                0               1                     -                          -                      -

Hidrocefalia                                1,39            1                    0,7                0,02-4,01            0,404

Hipospadia                                  0,57           1                    1,8                 0,04-9,77            0,112

Síndrome de Down                     0,6              3                      5                  1,03-14,61            0,003

Malformaciones múltiples           4,15             2                    0,5                 0,06-1,74             0,776

Malformaciones menores

Fovea coccígea                         0,6              10                 16,7                7,99-30,65          <  0,001

Hemangioma                           0,65              6                    9,2                3,39-30,09          < 0,001

Mamila extranumeraria            0,54              4                    7,4                2,02-18,96          < 0,01

Nevos                                     0,8              37                 47,7                33,6-65,2            < 0,001

E: esperado.

O: observado

Indicaciones/contraindicaciones.
Por todo lo referido hasta aquí es claro que deberá hacerse una verdadera evaluación riesgo-beneficio antes de indicar la vacuna. Dada la letalidad de la enfermedad es muy difícil hablar de contraindicaciones absolutas, ya que en algunos casos será más seguro vacunar a un inmunodeprimido que dejarlo a merced de la enfermedad. Los pacientes HIV + son un desafío, dado que el grado de inmunodepresión varía mucho entre uno y otro, siendo difícil dar una regla válida universalmente. En algunos casos deberemos intentar que cambie el destino de su viaje, en otros proveerlo de toda la información necesaria para evitar las picaduras de mosquitos y en muchos otros procederemos a vacunarlos.

Precauciones/contraindicaciones:

• · Menores de 6-9 meses.
• · Mayores de 65 años.
• · Embarazo/lactancia.
• · Inmunodeprimidos (x drogas, enfermedad, neoplasia).
• · Enfermedades del timo.
• · Hipersensibilidad documentada a huevos, pollo, gelatina, neomicina o polimixina.

Referencias bibliográficas.
1. MONATH, T. Dengue and Yellow Fever-challenges for the development and use of vaccines. N. Engl J Med 2007; 357: 2222-2225.
2. BARNETT, E. Yellow fever: Epidemiology and Prevention. Clin Infect Dis 2007; 44: 850-856.
3. OPS Control de la fiebre amarilla: Guía Práctica. Publicación científica y Técnica Nº 603, 2005.
4. GALLER, R.; PUGACHEV, K.V.; SANTOS, C.L. et al. Phenotypic and molecular analices of yellow fever 17DD vaccine viruses associated with serious adverse events in Brazil. Virology 2001; 290(2): 309-319.
5. FERNANDES, G.C.; CAMACHO, L.A.; CARVALHO, M.S. et al. Neurological adverse events temporally associated to mass vaccination against yellow fever in Juiz de Fora, Brazil, 1999-2005. Vaccine 2007; 25: 3124-3128.
6. RUMBEA GUZMAN, J.; KRON, M. Treath of dengue haemorrhagic fever after yellow fever vaccination. The Lancet 1997; 349: 1841.
7. ENGEL, A.R., VASCONCELOS, P.F.; MCARTHUR, M.A. et al. Characterization of a viscerotropic yellow fever vaccine variant from a patient in Brazil. Vaccine 2006; 24: 2803-2809.
8. PAHO/WHO. Fatal adverse events following receipt yellow fever vaccine produced by Bio-Manguinhos, Brazil. Date issued: 2 November 2007. En:http://ops.oms.org.consulado 22/04/2008.
9. SUZANO, C.E.; AMARALm E.; SATO, H.K. et al. Campinas Group of Yellow Fever Inmunization during Pregnancy. The effects of yellow fever inmunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil. Vaccine. 2006 Feb 27; 24(9): 1421-1426.
10. CAVALCANTI, D.P., SALOMÂO, M.A., LOPEZ-CAMELO, J. et al. Campinas Group of Yellow Fever Inmunization during Pregnancy. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Trop Med & Int Health. 2007 Jul;     12(7): 833-837.